20世纪30年代，张乐平开始在《时代漫画》等画刊上发表漫画。
1935年，张乐平创造了三毛这一经典角色。抗战爆发后，张乐平加入救亡漫画宣传队，担任漫画宣传队副领队及其中一个分队的领队。抗战胜利后，张乐平又创作了《三毛从军记》《三毛流浪记》。
新中国成立后，曾任全国政协委员、上海市人民代表、中国美术家协会顾问及上海分会副主席、《漫画世界》主编等职。
文革时期，张乐平成为上海美术界最早被打倒的画家，被扣上“漏网的资产阶级右派”帽子，遭到多次残酷批斗。其许多漫画原稿也在抄家中被毁。文革结束后，张乐平被平反。
张乐平晚年身患帕金森综合征，但仍坚持创作。
1992年9月27日，张乐平逝世，享年81岁。
